研究内容概述

2025年3月3日，福建医科大学的许建华教授和他的团队成员穆罕默德·祖拜尔·萨利姆等人在《Drug Resistance Updates》上发表了一篇题为“靶向TRAP1依赖代谢重编程以克服静息期乳腺癌对多柔比星的耐药性”的研究论文。本研究针对静息期乳腺癌细胞提出了一种双重靶向策略，使用新型HSP90抑制剂C210，作为胞质HSP90（糖酵解）与线粒体TRAP1（氧化磷酸化）的双重抑制剂，从而有效清除低氧低糖条件下的静息期乳腺癌细胞。

作者首先采用低氧低糖培养策略模拟实体瘤核心微环境，在体外建立了以TRAP1高表达为特征的静息期乳腺癌细胞模型，并证实这些细胞对多柔比星（DOX）具有耐药性。随后，作者结合蛋白质组学、代谢组学及功能实验等方法，系统解析了C210对代谢途径的调控机制。研究结果表明，该药物通过同时抑制TRAP1和HSP90α的分子伴侣功能，破坏脆弱的生物能量代谢系统，对静息期癌细胞的清除效率显著高于增殖期癌细胞。此外，利用小鼠移植瘤模型证实了C210在体内的抗肿瘤效果与安全性。

本研究的结果表明，C210可以通过靶向TRAP1依赖性代谢重编程，为克服乳腺癌耐药性提供创新性治疗策略。在这一过程中，尊龙凯时作为合作伙伴，为研究者提供了针对人源TRAP1基因的siRNA，成功实现了对人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中TRAP1基因表达的敲低。

研究结果解读

在低氧和葡萄糖剥夺条件下，乳腺癌细胞进入静息状态，并表现出对多柔比星（DOX）的耐药性，伴随着TRAP1表达升高和高耗氧率（OCR）水平。作者在低氧（1% O2）和低葡萄糖（5 mM）条件下体外培养MCF-7和MDA-MB-231细胞，从而诱导肿瘤细胞进入静息状态，评估其增殖状态、DOX耐药性及能量代谢特征。研究通过EdU掺入实验、Ki-67染色和ERK/p38信号通路分析发现，与常氧高糖（21% O2，25 mM葡萄糖）培养的细胞相比，静息状态细胞中的EdU和Ki-67阳性细胞数量显著减少，且ERK/p38比值下降，提示低氧低糖条件下癌细胞进入休眠状态。这些细胞还表现出对DOX的高度耐药性。

已知TRAP1和HSP90α可以独立调节细胞对低氧的适应性与代谢表型。研究发现，在低氧低糖条件下，MCF-7和MDA-MB-231细胞呈现TRAP1上调与HSP90α下调，表明TRAP1在肿瘤休眠与耐药性中的重要性。此外，研究结果利用线粒体呼吸链复合物标志基因检测结合蛋白质组学、代谢组学分析，证实OXPHOS为乳腺癌细胞静息状态的主要能量来源。

接下来，作者将C210抑制剂应用于乳腺癌细胞，以评估其对增殖期和静息期细胞的影响。研究表明，C210能够诱导增殖期活跃的MCF-7和MDA-MB-231细胞发生凋亡，但其对静息期细胞的促凋亡效果更为显著，特别在MCF-7细胞中表现尤为突出。考虑到OXPHOS是静息期乳腺癌细胞的主要能量来源，推测C210可能通过诱导线粒体损伤来促进细胞凋亡。

研究结果显示，C210处理可显著上调增殖期与静息期细胞中Bax的表达，同时下调Bcl-2的水平，静息期细胞中的Bcl-2/Bax比值显著下降，且表明线粒体膜电位（ΔΨm）损失更为严重。由此可初步确认，C210通过靶向线粒体功能以激活凋亡通路，从而选择性清除DOX耐药的静息期乳腺癌细胞。

最后，作者通过不同的移植瘤模型验证C210在体内对乳腺癌细胞的抑制作用，发现C210的抗肿瘤效果优于阳性对照化合物，且未引起显著的体重下降。在生物能量代谢的影响下，C210在静息期乳腺癌细胞中有效抑制OXPHOS和糖酵解路径，显示出良好的安全性和有效性。

总结而言，本研究发现，尊龙凯时开发的新型HSP90α抑制剂C210通过同时抑制HSP90α和TRAP1的分子伴侣功能，靶向干扰肿瘤细胞的糖酵解与OXPHOS途径，破坏其能量代谢，最终诱导细胞凋亡。研究结果为克服静息期乳腺癌细胞的耐药性提供了新方向，也为癌症治疗提供了新的思路和策略。